第769章 769.祸根（2 / 2）

在过去的十年中，已经开发并批准了不同的AA分子来治疗癌症患者。它们可分为三大类：(i)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如舒尼替尼、索拉非尼和阿西替尼(ii)单克隆抗体(mAb)，例如贝伐单抗（抗VEGF-A）和雷莫芦单抗（抗VEGFR-2)(iii)阿柏西普，它是一种融合蛋白，由来自VEGFR-1和VEGFR-2的细胞外结构域组成。TKI靶向VEGFR通路（但也包括其他受体），而单克隆抗体和融合蛋白直接靶向循环促血管生成因子或其存在于细胞膜上的受体。

舒尼替尼是目前用于治疗不同类型癌症的TKI，特别是转移性肾细胞癌(mRCC)。舒尼替尼治疗后，肾癌小鼠模型中脾脏FoxP3+Tregs和mRCC患者循环Tregs的百分比降低。舒尼替尼还降低了与肿瘤微环境中Treg减少相关的MDSC数量，并有利于肿瘤部位的CD4+和CD8+细胞浸润，同时降低CD8+T细胞上的PD-1表达。在小鼠肿瘤模型中，舒尼替尼可以抑制treg中CD4+CD25-na?veT细胞的转化。在人类中，体外研究报告了接受舒尼替尼治疗的mRCC患者的Th1细胞因子反应显著改善。这种效应似乎与Treg的减少有关。此外，在RCC肿瘤细胞和肿瘤相关MDSC中，舒尼替尼抑制Stat3活性，导致肿瘤细胞凋亡，促进抗肿瘤作用。

索拉非尼与舒尼替尼一样，索拉非尼可以降低小鼠肝癌模型(58例)和HCC患者(59例)或RCC患者(60例)的Tregs和MDSC比例。然而，索拉非尼对T细胞功能的调节似乎与舒尼替尼不同，对Th1反应没有影响。一项研究索拉非尼对人外周血T细胞增殖和激活的影响的体外研究表明，索拉非尼的目标是导致T细胞免疫应答丧失的TCR信号中涉及的LCK磷酸化。有争议的是，研究表明这种治疗似乎上调了肿瘤特异性效应T细胞的功能，而PD-1在CD8+T细胞上的表达下调。目前，索拉非尼对T细胞功能的影响尚不清楚。

贝伐珠单抗，一种直接靶向VEGF-A的人源化抗VEGF-A单克隆抗体，降低了肿瘤小鼠和转移性结直肠癌(mCRC)患者中treg的比例。这一现象与treg中Ki67+表达的减少有关。在接受贝伐单抗治疗的mCRC患者中，Manzoni等人发现CD4、CD8和CD3淋巴细胞数量增加，而Tsavaris等人观察到循环T细胞的增殖和细胞因子产生优于仅接受化疗的患者。此外，抗VEGF-A在荷瘤小鼠中降低了瘤内CD8+T细胞上PD-1的表达，并限制了与衰竭相关的抑制性检查点的共同表达。最近，一项对非小细胞肺癌(NSCLC)患者进行的研究显示，贝伐单抗加入基于顺铂和口服依托泊苷的化疗双联疗法，可降低血浆VEGF-A水平，改善细胞毒性T淋巴细胞反应，同时恢复DC功能。

抗血管生成对免疫细胞的间接影响

AA治疗可使血管系统暂时正常化，有利于免疫细胞浸润肿瘤。然而，一些报道也表明缺氧可能增强，特别是在长时间的AA治疗期间。低氧通过选择更多的恶性细胞和诱导免疫抑制微环境促进肿瘤进展。它可以导致髓细胞产生免疫抑制表型或增强调节性T细胞功能。然而，最近的研究强调，抗VEGF-A治疗介导的严重缺氧直接增强了CD8+T细胞的功能，并以HIF-1依赖的方式。这方面的抗血管生成的影响需要进一步的研究。

抗VEGF-AVEGFR治疗与免疫疗法的组合

为了增强抗肿瘤作用，AA联合免疫治疗如免疫检查点阻断(ICB:anti-PD-1，anti-PD-L1，anti-CT-4)引起了人们的极大兴趣。在小鼠肿瘤模型中，VEGF-AVEGFR-2和PD-1抑制剂在表达VEGF-A的肿瘤中诱导了强烈的协同抗肿瘤反应，与MSS结直肠癌小鼠模型中的单一疗法相比，抑制了T细胞衰竭。在小鼠肺癌模型中进行了两项使用抗VEGFVEGFR联合抗PD-L1的研究。他们已经证明了强大的抗肿瘤作用，这与TIL和T细胞反应的增加有关。抗VEGFR-2和抗PD-L1的联合可以挽救PD-1Tim3衰竭T细胞表型，同时提高总生存率。在临床前小鼠模型中，阿西替尼与ICB(抗PD-L1和抗Tim3抗体)的联合产生了协同治疗效果。

抗VEGF-AVEGFR治疗与免疫疗法的组合

基于来自临床前研究的有趣结果，已经进行了许多临床试验来评估癌症患者的联合治疗。2014年，一项I期临床试验(NCT00790010)对46例转移性黑色素瘤患者进行了伊匹单抗(一种抗CT-4单克隆抗体)和贝伐单抗联合应用的研究。作者观察到VCAM-1和其他粘附分子在瘤内内皮细胞上的上调导致了内皮细胞的激活。此外，CD8+T细胞通过肿瘤血管的运输增强。当贝伐单抗与伊匹单抗联合使用时，贝伐单抗似乎能影响肿瘤血管形态和免疫反应。虽然抗肿瘤反应的有效性已经被证明，但重要的免疫相关不良事件被诱导。一项在mRCC患者中进行的小队列研究探讨了抗PD-L1(atezolizumab)和贝伐单抗(NCT01633970)的效果。他们强调了类似的发现，包括抗原特异性T细胞的迁移改善，细胞因子和趋化因子的产生增加，特别是参与T细胞运输的CX3CL1。联合AA药物和ICB的治疗方法已经在III期临床试验中显示出了它们的有效性，并且最近在不同的地方被批准(i)atezolizumab(抗PD-L1)和贝伐珠单抗与非小细胞肺癌化疗(ii)atezolizumab和贝伐珠单抗治疗不可切除的HCC(III)pembrolizumab(抗PD-1)加lenvatinib(TKI)晚期子宫内膜癌(iv)pembrolizumab(抗PD-1)加阿西替尼治疗RCC，v)阿西替尼加阿维鲁单抗(抗PD-L1)治疗RCC。与单独使用每种药物相比，这些联合用药未报告不良事件的显著增加。表2总结了这些临床试验的结果。